Supergirl Season 4 กลับมาพร้อมกับความท้าทายครั้งใหม่ที่ใหญ่กว่าเดิมในชีวิตของ คาร่า ซอร์-เอล หรือที่รู้จักกันในนาม Supergirl หลังจากที่เธอได้ใช้ชีวิตบนโลกในฐานะน้องสาวบุญธรรมของ อเล็กซ์ แดนเวอส์ คาร่าต้องเผชิญกับการต่อสู้ครั้งสำคัญทั้งในฐานะฮีโร่และในบทบาทของนักข่าว Kara Danvers
ในซีซั่นนี้ National City ถูกคุกคามจากความขัดแย้งระหว่างมนุษย์และเอเลี่ยนที่เพิ่มความตึงเครียดขึ้นอย่างต่อเนื่อง โดยมีองค์กรก่อการร้ายที่เรียกว่า Children of Liberty นำโดย เบน ล็อควูด (Agent Liberty) ที่ปลุกระดมความเกลียดชังต่อเอเลี่ยน คาร่าต้องใช้พลังของเธอเพื่อปกป้องทั้งมนุษย์และเอเลี่ยนจากความเกลียดชังที่คุกคามสันติสุข
ในขณะเดียวกัน เล็กซ์ ลูเธอร์ ศัตรูตัวฉกาจของ Superman ได้ปรากฏตัวในซีซั่นนี้ พร้อมกับแผนการอันชั่วร้ายที่เกี่ยวข้องกับการสร้างเอเลี่ยนคล้ายคลึงกับ Supergirl เพื่อหันเหความเชื่อมั่นของผู้คน
ตัวละครสำคัญในซีซั่นนี้:
คาร่า ซอร์-เอล (Supergirl): ฮีโร่สาวที่ต้องต่อสู้เพื่อความยุติธรรมทั้งในฐานะฮีโร่และในชีวิตประจำวัน
อเล็กซ์ แดนเวอส์: พี่สาวบุญธรรมของคาร่าและหัวหน้าหน่วย DEO (Department of Extra-Normal Operations)
เบน ล็อควูด (Agent Liberty): ผู้นำกลุ่ม Children of Liberty ผู้ต้องการกำจัดเอเลี่ยนออกจากโลก
เล็กซ์ ลูเธอร์: อัจฉริยะผู้ชั่วร้ายที่มีแผนทำลายความไว้วางใจในตัว Supergirl
เลนน่า ลูเธอร์: น้องสาวของเล็กซ์ ผู้ที่ต้องเผชิญกับความขัดแย้งทางศีลธรรมเมื่อเธอค้นพบความจริงเกี่ยวกับพี่ชายของเธอ